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　　1、,蛋白质的二级结构 The Secondary Structure of Protein,蛋白质构象研究的开创人鲍林(Pauling)和科里(Corey)在30年代后期的研究中提出了一个重要的结论： 即蛋白质肽单位的刚性和共面性。,如图所示。 1、肽单位中碳基碳原子和氮原子之间所成的键(肽键)的键长为0.32nm。这个键长介于单键CN(0.149nm)和双键C=N（0.127间，具有部分双键的性质，是刚性的。 2、相反，-碳原子与羰基碳原子之间是单键，因此。-碳原子与氮原于之间也是一个纯粹的单键， 因此，在刚性的肽单位两侧的这些键具有充分转动自由。围绕这两个键进行的转动用角和来代表。代表绕C一

　　2、C单链的转动；代表绕C-N单链的转动。如果每一个氨基酸残基的和已知，多肽主链的构象就完全确定。,二面角（dihedral angle）,肽平面1 围绕 C2N1 单键旋转，其旋转的角度用表示； 肽平面2 也可以围绕 C2C2 单键旋转，其旋转的角度用表示。,多肽链主链骨架的构象是由每个C的成对二面角（，）所决定的。 非键合原子间的最小接触距离 在相邻的两个肽单位的构象中，非键合原子间的接近有无障碍，是否符合标准接触距离，即能量是否达到最低，也是肽链构象能否稳定存在的重要立体化学原则。,Kaj Ulrik Linderstrm-Lang (November 29, 1896 - May 25,

　　15、，每圈5.4 高 (3) Carbonyl (C=O) 与下游H-N- 生成氢键 (4) 每个氢键以13 个原子夹着(13) (5) 氢键与螺旋长轴基本平行。 (6) 整个-helix 呈圆筒状，且有偶极性 (7)肽链中氨基酸侧链R，分布在螺旋外侧，其形状、大小及电荷影响-螺旋的形成。,-螺旋,有 極 性,螺旋可随其卷曲的松紧而有所改变。这种改变是由于第n个残基与第n+5个或第n+3个残基的氢键，取代了第n个残基与第n+4个残基的氢键。,310 helix 310螺旋每圈含三个残基，在氢键的供体和受体之间有十个原子，由此而得名。 The amino acids in a 310-helix a

　　21、ards the viewer, spaced roughly 87 apart on the circle, corresponding to 4.1 amino-acid residues per turn of the helix.,螺旋和310螺旋很少见，常存在于螺旋的末端，或者只有一圈。它们在能量上均是不利的，因为在310螺旋中骨架原子安排得太紧，而在螺旋中则太松，其中间有一个孔。只有在螺旋中，骨架原子排列得最合适，能给出一种稳定的结构。,在球状蛋白质中，螺旋的长度可以有很大的不同，从四五个残基到四十余个残基；平均长度在十个残基左右，相当于三圈。在一段螺旋中，每个残基沿螺旋轴上升0.

　　22、15nm，与一段平均长度的螺旋从一端到另一端路程上的1.5nm相对应。 在理论上，一段螺旋可以是右手的或是左手的，取决于链的旋转方向。然而对于L-氨基酸，左手的螺旋是不被许可的，因为侧链与C=O基团太靠近了。结果，在蛋白质中观察到的螺旋几乎总是右手的。35个氨基酸构成的短的左手螺旋只是偶尔存在。,在一段螺旋中的所有氢键指向同一方向，因为肽单元是沿着螺旋轴以相同的取向排列的。由于NH基团和C=O基团有不同的极性，导致肽单元有偶极矩，故而偶极矩也沿着螺旋轴排列,(a)一个肽单元的偶极矩。框中的数值给出了肽单元中原子所带电荷的近似的小数值。 (b)肽单元的偶极沿着螺旋轴排列，导致螺旋总体上的偶极矩，

　　23、氨基端带正电，羧基端带负电。在螺旋的每一端，偶极矩的大小约为0.50.7个单位电荷。,可以期望这些电荷能吸引带相反电荷的以及带负电荷的配体，尤其是当它们含有磷酸基团，并常常结合干螺旋的N端时。相比之下，带正电荷的配体结合到C端是很罕见的，可能是因为除偶极效应外，螺旋的N端还带有游离的氨基，它具备有利的几何学，能通过特殊的氢键来安置磷酸基团。这样的配体结合常发生在蛋白质中，为不涉及侧链而只通过主链构象的专一结合提供了一个例子。,(c)一个磷酸基团与一段螺旋的NH端形成氢键。氮原子为蓝色，氧原子为红色，主链碳原子为黑色，磷酸基团为绿色。,在螺旋N端附近存在的带负电的酸性残基(如天冬氨酸)和C端附近

　　24、存在的带正电的碱性残基(如赖氨酸和精氨酸)，由于它们分别与螺旋两端的相反电荷的相互作用，对螺旋的稳定起到重要的作用。 比如：鲽鱼血液中的抗冻肽，这类抗冻肽由37个氨基酸残基构成，整条肽链全是螺旋，包含了肽链中的所有残基，这是因为该肽链的N端是天冬氨酸，C端是精氨酸，犹如在螺旋的两端安装了“保护栓” N端被磷酸化同样可以稳定螺旋。,Solution structure of a recombinant type I sculpin antifreeze protein,Solution structure of a recombinant type I sculpin antifreeze pr

　　25、otein,-螺旋,肽链中氨基酸侧链R，分布在螺旋外侧，其形状、大小及电荷影响-螺旋的形成。 1、酸性或碱性氨基酸集中的区域，由于同电荷相斥，不利于-螺旋形成； 2、较大的R(如苯丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸)集中的区域，也妨碍-螺旋形成； 3、脯氨酸因其碳原子位于五元环上，不易扭转，加之它是亚氨基酸，不易形成氢键，故不易形成上述螺旋； 4、甘氨酸的R基为H，空间占位很小，也会影响该处螺旋的稳定。,脯氨酸侧链的最末一个原子结合到主链的氮原子上，形成一个环状结构C-CH2-CH2-CH2-N，以防止氮原子参与到氢键中，也对螺旋的构象造成立体障碍。 脯氨酸很适合第一圈螺旋，但如果出现在螺旋中的任何其他

　　26、位置，常引起明显的弯曲。这种弯曲存在干许多螺旋中，而非仅出现在中间含脯氨酸的少数螺旋中。因此，虽然人们能够预测，一个脯氨酸残基可引起螺旋的弯曲，但不能认为所有的弯曲都是由脯氨酸造成的。,已经发现，就是否易存在于螺旋中而言，不同的侧链具有弱而明确的倾向性。 Ala(A)、Glu(E)、Leu(L)和Met(M)是良好的螺旋形成者； 而Pro(P)、Gly(G)、Tyr(Y)和Ser(S)很不利螺旋的形成。 这种倾向性在早年企图由氨基酸序列预测二级结构时是重点。但倾向性还不够强，不足以给出精确的预测。,一段螺旋在蛋白质结构中最普通的定位是：沿着分子的外侧，螺旋的一侧面向溶液，另一侧面向蛋白质疏水的

　　27、内部。因为每一圈有36个残基，侧链会倾向于以34个残基为一周期，由疏水的转变为亲水的。虽然这种趋势有时能从氯基酸序列中看到，但还不足以由此对结构进行可靠的预测，因为面向溶液的残基可以是疏水的，况且螺旋也可能完全埋在蛋白质内部或彻底暴露。,显示完全包埋的、部分包埋的和彻底暴露的螺旋所具有的氨基酸序列。,表示螺旋内氨基酸序列的方便方法是螺旋轮(helical wheel)或螺圈。因为螺旋中每一圈的长度是3.6个残基，所以绕着螺旋或螺圈，每360/3.6=100。可画一残基，如图24所示。这样的作图显示了各残基在垂直于螺旋轴的平面上的位置投影。螺旋一侧的残基被画在螺圈的一侧。,helix wheel

　　28、,表示螺旋内氨基酸序列的方便方法是螺旋轮(helical wheel)或螺圈。因为螺旋中每一圈的长度是3.6个残基，所以绕着螺旋或螺圈，每360/3.6=100。可画一残基，如图24所示。这样的作图显示了各残基在垂直于螺旋轴的平面上的位置投影。螺旋一侧的残基被画在螺圈的一侧。,-helix结构的极性 两亲螺旋对蛋白质立体结构的形成很重要。在一些球状蛋白中，它们的疏水的一侧，有利于两亲螺旋间的彼此作用，先形成某种形式的超二级结构，然后向更高级的结构层次过渡；在膜蛋白中，通过疏水面和膜脂的相互作用，有利于膜蛋白在膜中整合，两亲水的一面还可能形成具有极性环境的通道。,-helix结构的极性 有一定数

　　29、量的a螺旋是一种很特殊的两亲螺旋。在这类螺旋中，和螺旋的轴线相平行的两个侧面上的残基常有一些规律性的分布，在一侧亲水残基较集中，其中有较多的带电的残基；另一侧疏水残基较多。具有这样特征的螺旋对应的肽链的序列上常呈现特殊的规律，氨基酸的分布构成了“螺旋轮(helix wheel)。这样的螺旋除了N端和C端的电荷分布，成为电荷的偶极外，沿螺旋轴向的两个侧面又因分别具有不同的极性，而带有一种疏水矩(hydrophobic moment)。与电荷的偶极矩相似，疏水矩与两侧面的极性和疏水性的大小以及两者的距离成比例。疏水矩可以对两亲螺旋进行定量的描述。,这种两亲性螺旋amphipathic-helix在

　　30、自然界广泛存在，最初发现于脱辅基脂蛋白中。就目前所知，两亲螺旋可分为七类： A类在脱辅基脂蛋白中常见； H类在多肽激素中常见； L类，含有这类两亲螺旋的多肽通常具有溶解脂双层的能力； G类基本上存在于球状蛋白中； C类，含有这类两亲螺旋的蛋白质一般可形成卷曲螺旋的高级结构； K类，多数存在于钙调蛋白和对其依赖的蛋白激酶中； M类，常见于穿越膜的蛋白质中。,穿膜螺旋处于疏水的环境中。因此，它们的大多数侧链是疏水的。在一个膜结合蛋白质的氨基酸序列中，可以很肯定地预测，大片的残基是疏水的。,Myosin is a hexamer with a MW of 520 kD with 2 domains

　　33、股折叠链的C=O基团与相邻一股折叠链的NH基团形成氢键，同样还有相反的情况。由几股这样的折叠链形成的片层是打褶的(pIeated)，C原子相继出现在片层平面的上面或者下面一点。侧链也遵循这样的模式，故此它们在一股折叠链中也交替地指向片层的上面和下面。,（a）一股折叠链的伸展构象。侧链用紫色圆圈表示。折叠链的取向与(b)和(c)中的取向成直角。折叠链用箭头图示，从N端指向c端,(c)是(b)的球-棒式图示。氧原子为红色，氮原子为蓝色，在N-HO中的氢原子为白色， 主链中的碳原子C为黑色，侧链用一个紫色的原子表示。图中折叠链的取向与(a)所示的不同。,折叠链能以两种不同的方式相互作用，从而形成打褶

　　34、的片层。首先，平排的折叠链中的氨基酸可以沿着同一个生物化学方向(从氨基端到羧基端)排列，这种情况下片层被称为平行的(parallel)。其次，相邻折叠链中的氨基酸可以有不同的方向，从氨基端到羧基端，接着是羧基端到氨基端，再是氨基端到羧基端，然后反复多次。在这种情况下，片层被称为反平行的(antiparallel)。两种形式都有各自的氢键键合模式。,(b)在一反平行片层中氢键模式的图解说明。片层主链中的NH和氧原子之间彼此形成氢键。,在反平行片层中，间距较窄的一些氢键对与间距较宽的一些氢键对相交替。,(d)对片层打褶的说明。从片层的一侧看两个反平行折叠链。请注意，紫色侧链R的方向与黄色渲染的褶一

　　35、致。,平行的片层。(a)在一平行片层中氢键模式的示意图。片层主链中的NH和氧原子之间彼此形成氢键。(b)是(a)的球-棒式图示。,平行的片层则具有间距均匀的氢键，它们以一定的角度连接一组折叠链。,(c)说明平行片层打褶的示意图。,在两类片层中，能够形成所有可能的主链氢键，仅片层最外侧的两条折叠链除外，它们只有一股邻近的折叠链。,折叠链也可以结合成混合型的片层，其中有些折叠链之间平行，而另一些是反平行的。存在一种不利于混合型片层的强烈偏向。在已知结构的蛋白质中，片层内只有约20的折叠链是一侧平行键合而另一侧反平行键合的。下图说明了在混合型片层中， 折叠链间的氢键是如何排列的。,片层结构特点是：

　　36、（1）是肽链相当伸展的结构，肽链平面之间折叠成锯齿状，相邻肽键平面间呈110角。氨基酸残基的R侧链伸出在锯齿的上方或下方。 （2）依靠两条肽链或一条肽链内的两段肽链间的CO与HN形成氢键，使构象稳定。 （3）两段肽链可以是平行的，也可以是反平行的。即前者两条链从“N端”到“C端”是同方向的，后者是反方向的。片层结构的形式十分多样，正、反平行能相互交替。 （4）平行的片层结构中，两个残基的间距为0.65nm；反平行的片层结构，则间距为0.7nm。,如同在所有已知的蛋白质结构中，几乎所有的片层，无论平行的、反平行的还是混合型的，都有扭曲的折叠链。这种扭曲总是有同样的手性，如上图所示，都是右手扭曲。

　　37、,大多数蛋白质的结构是由螺旋和片层这两种二级结构的组合构成的，它们由不同长度和不规则形状的环区(loop regions)相连。二级结构元件的组合形成蛋白质分子中稳定的疏水核心，环区则在分子的表面。环区内主链的C=O和NH基团彼此间一般不形成氢键，而是暴露在溶剂中，还可能与水分子形成氧键。 暴露在溶剂中的坏区富含带电和带极性的亲水残基，这一特征已被用于几种预测系统中。由氨基酸序列来预测环区被证实是可行的，而且可信度大于对螺旋和折叠链的预测。这一点出乎人们意料，因为环区具有不规则的结构。,环区的重要性： 1、对来自不同物种的同源氨基酸序列进行比较可发现，少数几个残基的插入或缺失几乎全部发生在环区

　　38、内。在进化过程中，核心的稳定性远远超过环区。另外还发现，内含子在结构基因中的位置是与蛋白质结构中的环区相当的。既然呈现序列同源性的蛋白质一般具有类似的核心结构，那么显然，核心中二级结构元件的特殊排列对环区的长度不敏感。 2、还经常参与蛋白质结合部位和酶活性部位的形成。比如，抗体中的抗原结合部位由六个环区构成，这些区域的长度及氨基酸序列随抗体的不同而有所不同。,最近发现，环区也有其优先结构。这促进了环区的结构模建。对已知环区三维结构的调研表明，这些环区都属于颇为有限的结构类型，而不是可能结构的随机集合,转角蛋白质分子中，肽链经常会出现180的回折，在这种回折角处的构象就是-转角(turn或ben

　　39、d)。由四个氨基酸残基组成，第一个氨基酸残基的CO与第四个残基的NH基团形成氢键，稳定结构。,连接两个相邻反平行折叠链的环区被称为发夹环(harrpin loops)。短的发夹环常被称为反向转角(reverse turns)，或简单地称为转角。下图给出了两种最常见的转角：I型转角和型转角。在型转角中，两个残基中的第二个常常是甘氨酸。 氮原子为蓝色，氧原子为红色，主链碳原子为黑色，磷酸基团为绿色。,-转角中的四个氨基酸残基形成三个肽单位， -转角是由第二个肽单位和第三个肽单位的二面角所决定。用这两个二面角（2, 2, 3, 3）来表示-转角： 型（-60，-30；-90，0）；中间肽平面(图中2

　　40、和3之间)的C=O基氧原子与相邻两个残基的侧链(图中的R2和R3)，呈反式位置； 型（ -60，120；80，0）：中间肽平面(图中2和3之间)的C=O基氧原子与相邻两个残基的侧链(图中的R2和R3)，在同一侧。只有第三个残基为甘氨酸即R3为氧原子时，型才能存在。,-转角中的四个氨基酸残基形成三个肽单位， -转角是由第二个肽单位和第三个肽单位的二面角所决定。用这两个二面角（2, 2, 3, 3）来表示-转角： 型（-60，-30；-90，0）；中间肽平面(图中2和3之间)的C=O基氧原子与相邻两个残基的侧链(图中的R2和R3)，呈反式位置； 型（ -60，120；80，0）：中间肽平面(图中2

　　44、d acceptor residues are separated by five residues ( i i5).,经常出现在转角中的残基有：天冬酰胺、天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺等极性残基，以及影响规正二级结构形成的甘氨酸和脯氨酸。特别以天冬酰胺和甘氨酸出现的概率最高，约占20%,天冬酰胺,转角的生物学意义： 1、对于构成球蛋白 转角是一种对球状蛋向质非常重要的构象单元，可看成是最小的片层。如果没有转角、环形和特定卷曲，就很难想像球状蛋白是否还能存在。这几种构象单元把另外两种构象单元连接成为球状蛋白质。,转角的生物学意义： 2、一些常见的氨基酸残基侧链的修饰发生在转角或其附近。例如

　　45、，在NXS/T（Asn-X-Ser/Thr）上的N糖基化，还是S/T上的O糖基化，以及磷酸化等转译后的加工等。 例如：1984年的一个报道指出，105个糖蛋白中的139个N糖基化位点(NXS/T)中的70%在转角处，20在折叠链处，10在螺旋中。同时以Ac-N-A-T-NH为模型，进行结构分析指出，其能量最低的构象体是转角。 在14种磷酸化的蛋白质中有30个可磷酸化的残基，其中24/30(80)在转角处，4/30(13.3%)在转角的附近，不超过2个残基。酪蛋白中常见的磷酸化部位是在SXQ的羟基上。,转角的生物学意义： 3、转角这种二级结构在进化中的保守性比氨基酸序列的保守性强。 对10种胰岛

　　46、素原、9种蛋白酶抑制剂和12种动物胰脏RNase的肽链氨基酸残基序列和转角保守性进行比较，结果这3组蛋白质的序列保守性分别为33、20和65%；而转角保守性分别为78、85和92。由此不难看出，转角保守性均比肽链氨基酸残基序列保守性强。如果粗略地定量，转角保守性均比肽链氨基酸残基序列保守性大约在25以上。而且在胰岛素原的C肽中第1518位是转角，它连接了两条螺旋。在l0种胰岛素原中此转角都严格不变。,环型 Science 14 November 1986:Vol. 234. no. 4778, pp. 849 - 855 Jacquelyn Leszczynski and George D.

　　50、然没像螺旋和折叠那样有规则，但是仍有一定的规律可循，仍然能被认为是有序或准有序结构。因为这类肽段的外形和希腊字母“相似，故被称为环形。从形式上看，环形可以看成是转角的延伸。,环形的特征： 由不超过16个残基(最常见的是由68个残基)组成的肽段，尤其以8个残基的小环最多； 这样的肽段改变了蛋白质肽链的走向，使得构成环形的首尾两个残基间的距离小于10A，一般是介于3.710A之间，多数是57A，最常见的距离是55.5A。,不同的实验室对四种二级结构在球状蛋白质中出现的相对频率(或含量)进行统计分析，由于分别从不同的角度出发，选用不同的蛋白质，致使所得的结果也有较大的偏差。 有的实验室的统计结果中螺